Deux hypothèses sont retenues pour expliquer le nom de cette rue.
De nombreux Juifs Rouennais auraient été massacrés à cet endroit par les Croisés Normands en 1096, sous Philippe Ier. La rue Massacre est en effet en plein cœur du quartier Juif de l'époque. Notons qu'elle prend d'ailleurs naissance dans l'actuelle "rue aux Juifs".
La seconde explication plausible serait la présence au Moyen-Âge de très nombreux bouchers dans cette rue. Il semble en tout cas qu'elle ait un passé sanglant...